La frequentazione umana sul territorio risale a molti millenni orsono, all'età del Bronzo, come attestava un menhir, abbattuto nel 1932, il cui ricordo oggi è presente nella toponomastica cittadina con la via Croce di Lecce.

In realtà gli storici sono concordi nell'attribuire al paese almeno 20 secoli di vita. Dicono infatti che, assoggettata la Sallentia ed asservita la Messapia, divenuta nell'87 a.C. Lupiae - l'odierna Lecce - municipio Romano, un notevole contingente di forze militari era presente nel territorio.
I fanti nella città,

ed i cavalieri nelle immediate vicinanze perché potevano approvvigionarne le unità con foraggio fresco e acqua.
San Cesario fu una delle località scelte per tale necessità.

A riprova di ciò il ritrovamento di un tesoretto di monete dell'Età Imperiale, documentato da una pubblicazione universitaria di archeologia numismatica.

La località quindi fu conosciuta come "Castrum Caesaris", perché assegnata ai veterani Romani, e condusse una vita assolutamente anonima sino al Medioevo, quando in un decreto di Tancredi, Conte di Lecce, detto territorio fu donato al monastero dei Celestini e per la prima volta la località fu evidenziata come San Cesario.

Nella prima metà del '400, nella parte ovest del paese si stanziò una colonia di Albanesi, giunti in Puglia guidati dal loro Despota Teodoro Urosio, Duca del Caponico e Pascià della Musachia, a sua volta seguace del grande condottiero Giorgio Castriota Scandeberg che, scacciato dai Turchi invasori, fu costretto a valicare l'Adriatico.

Apparve di prepotenza nella storia di Terra d'Otranto nel 1647, quando la fortezza sita nel paese, appartenente al feudatario di San Donato, il Marchese don Michele Vaaz de Andrada, Gabelliere Reale, fu coinvolta nell'insurrezione di Lecce, coeva all'insurrezione napoletana di Masaniello.

Le esosità dei balzelli e dei tributi fecero insorgere le popolazioni che furono domate in un bagno di sangue dalle truppe mercenarie del Conte di Conversano Giangirolamo Acquaviva d'Aragona, il famigerato Guercio di Puglia.
La fortezza abbandonata fu poi acquisita dai Marulli, duchi di Campomarino, che detennero in feudo la località sino al 1880. Un notevole episodio fu anche il contributo dato da eminenti Sancesariesi al Risorgimento italiano.
Appartennero alla Setta dei Decisi e alla Vendita della Carboneria, Vincenzo Cepolla, noto avvocato, deputato al Parlamento e primo Governatore di Terra d'Otranto, e Giuseppe Cascione, notaio, munifico benefattore della Città, insieme anche a numerosi sacerdoti e uomini di cultura.

Perduto il potere feudale da parte dei Marulli, nei primi decenni dell'800, il paese si allineò alla vita politica del vicino capoluogo, vivendo quasi di luce riflessa, avendo purtuttavia strutture istituzionali quali i Regi Carabinieri, la Brigata della Guardia di Finanza, la Pretura Mandamentale, il Regio Circondario Elettorale, uno dei più antichi ospedali della zona, l'Ufficio del Registro e l'Ufficio dell'Archivio Notarile.